7月21日，中南大学湘雅医院与华东师范大学刘明耀教授科研团队合作开展的“经γ珠蛋白重激活的自体造血干细胞移植治疗重型β地中海贫血安全性及有效性”临床研究取得重大成果：2例重型地中海贫血患儿在湘雅医院接受自体造血干细胞“γ珠蛋白重激活”治疗后脱离输血依赖，至发布会当日已83天。
经文献检索证实，此为全球首次通过CRISPR“γ珠蛋白重激活技术”治疗β0/β0型重度地贫、全国首次通过CRISPR技术治疗地中海贫血的成功案例。
发布会现场
“γ珠蛋白重激活”的“种子”有“奇效”
地中海贫血是全球分布最广、累及人群最多的一种单基因遗传性疾病，是一组因珠蛋白肽链合成障碍而导致的遗传性溶血性贫血，患者体内血红蛋白异常，红细胞无法向身体输送足够氧分。
目前，地中海贫血最主要的维持治疗方法是规范性终身输血和去铁治疗。重型地贫患者往往每2-3周就要输一次血，不仅疗效有限，而且由于血资源有限、治疗成本极为昂贵，也不可避免地因为频繁输血引起严重并发症导致死亡。而国际公认的唯一根治地贫的方法是异基因造血干细胞移植，但其只适用于一部分能等到合适配型的患者，且会面临植入失败、感染和移植物抗宿主病等的风险。
此次通过“γ珠蛋白重激活”的治疗手段，将患者造血干细胞中的正常基因激发出来，再移植进入其体内，让这些“生命种子”在体内生根、发芽，从而帮助患者摆脱这种需要定期“加油”的生活。
据项目主要研究者、中南大学湘雅医院血液科付斌副主任医师介绍，如果说输血是将“果实”输入到患者体内，通过补充正常的血液来纠正贫血。那么造血干细胞移植就是把“种子”移入进去，让正常的造血干细胞在体内取而代之、生根发芽，从而彻底摆脱输血。而γ珠蛋白重激活过的“种子”，则先从患者体内提取造血干细胞，在实验室进行γ珠蛋白重激活后，把患者骨髓中有基因缺陷的干细胞清除，再将激活后的干细胞输回患者体内，让其生成正常的血细胞。这既解决了供者来源难的问题，又避免了排异的风险。
激发沉默的正常基因γ，患儿移植1个月后摆脱输血
根据珠蛋白基因缺陷的类型不同，地贫主要分成α地贫和β地贫，β地贫患者是由于β基因缺陷，从而导致贫血。重型β地贫患儿通常在出生后3~6个月开始出现症状，多表现为重度贫血、面色苍白、肝脾肿大、黄疸、发育不良，如不进行规范性输血和排铁治疗，多在未成年前死亡。
此次接受治疗的两名患者分别为7岁和8岁的男童，均为重型β地贫患者(基因型分别为β0/β0和β+/β+型)。在接受此次治疗前，他们分别每2周和3周就需要输注2个单位的浓缩红细胞。经过同意后，患儿加入了临床研究。团队决定激发其胎儿期正常、出生后沉默的γ基因，通过γ基因重新表达来生成患者自身的胎儿血红蛋白，让它代替β基因来行使携氧功能，纠正贫血状态。
经过外周血造血干细胞的动员和单采，由医学研究中心分离后完成γ珠蛋白重激活，然后回输到经过预处理的两位患儿体内，使他们顺利通过了全血细胞减少关、感染关、药物毒性关和免疫重建关等重重关卡，γ珠蛋白重激活的造血干细胞，移植在他们体内重新恢复造血。
移植后1个月，两名患儿就脱离了输血。移植后近3个月，患儿的血红蛋白稳定维持在120g/L以上。
项目打破地贫“魔咒”，为患儿家庭带来福音
“有一些家庭，为了给地贫孩子配型而再生一个，但不幸的是第二个孩子还是遗传了地贫，这造成了很多家庭的悲剧，希望社会能更关注这类患儿。”付斌副主任医师表示，理想的状态是实现重型地贫零出生，但是对于已经出生的地贫患儿，就只能积极创造治疗机会和可执行方案，尽快解决这部分人群的身心健康问题。在湖南，需要进行造血干细胞移植的重型地贫就有接近500例，对医疗投入和医疗技术的进步提出了极大要求。
据数据统计，湖南近500例重型地贫患者，每年输血需要消耗8000人次的献血量；全国1.5万重型地贫患者，输血和去铁治疗费用达720亿，移植费用达60亿；全国30万中间型地贫成年后需要输血，医疗费用达数千亿。
“攻克了β0/β0型这一难关，也就意味着绝大部分输血依赖型β地贫将可以通过此治疗策略得到根治。”中南大学湘雅医院血液科陈方平教授表示，未来“γ珠蛋白重激活”技术将成为效果优、可行性大和安全性好的β地贫治疗方案之一，能挽救众多因地贫致残、致命和致贫的地贫家庭。
作者：中南大学湘雅医院 王洁 摄影/汪泉佺
初审、一校：林逸凡
复审、二校：刘新
终审、三校：蔡建文
